Okres Domažlice se nachází v Plzeňském kraji. V okrese se nachází národopisné území oblasti Chodsko, jejímž střediskem je město Domažlice. Okres Domažlice sousedí s plzeňskými okresy Plzeň-jih, Tachov a Klatovy. Jihozápadní hranice tvoří státní hranici České republiky s Německem, konkrétně se spolkovou zemí Bavorsko.